Auf Wiedersehen Spritze? Masern- und Rötelnpflaster beweist seinen Nutzen im Impfstoffversuch in Gambia

Jul 04, 2023

Microarray-Pflaster sind schmerzlos, einfacher zu verabreichen und thermostabiler als herkömmliche Impfstoffe und werden als die Zukunft der Impfung in einkommensschwachen und pandemischen Umgebungen angepriesen.

Für das ungeübte Auge sieht es aus wie ein kleines rundes Heftpflaster – wie man es nach einer routinemäßigen Blutuntersuchung bekommt. Auf die Haut gedrückt fühlt sich das Pflaster rau, aber nicht unangenehm an; als ob jemand ein Stück Klettverschluss gegen dich gedrückt hätte. „Die Leute beschreiben es nicht als schmerzhaft, und sie werden es ganz sicher einer Injektion vorziehen“, sagte Prof. Mark Prausnitz, Direktor des Center for Drug Design, Development and Delivery am Georgia Institute of Technology in Atlanta, USA.

Willkommen in der Zukunft der Impfung, in der diese lebensrettenden Eingriffe schmerzlos durchgeführt werden, ohne dass Spritzen oder vielleicht sogar geschultes medizinisches Fachpersonal erforderlich sind. Diese Woche gab Micron Biomedical, Mitbegründer von Prausnitz, positive Phase-1/2-Daten aus der ersten klinischen Studie mit einem Impfpflaster bei Kindern bekannt – darunter auch Säuglinge im Alter von neun Monaten.

Die Studie, in der die Auswirkungen einer solchen Standardimpfung gegen Masern-Röteln (MR) untersucht wurden, ergab, dass der Impfstoff sicher und gut verträglich war und keine allergischen Reaktionen oder damit verbundene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten. Die durch den Impfstoff ausgelösten Immunreaktionen waren ähnlich, unabhängig davon, ob er über ein Pflaster oder eine herkömmliche subkutane Injektion verabreicht wurde – während mehr als 90 % der Eltern, deren Kinder an der Studie teilnahmen, sagten, dass Pflaster eine bessere Möglichkeit seien, Kindern Impfstoffe zu verabreichen.

„Dies sind aufregende Ergebnisse, die zum ersten Mal das Potenzial von Microarray-Pflastern für die sichere und effektive Verabreichung von Impfstoffen an Kinder zeigen“, sagt Prof. Ed Clarke, Leiter der Abteilung für Säuglingsimmunologie beim Medical Research Council in Gambia, der die Studie leitete.

Die Ergebnisse wurden am 17. Mai 2023 auf der 7. Internationalen Konferenz zu Mikronadeln in Seattle, USA, vorgestellt.

Derzeit laufen auch Versuche für Impfpflaster gegen COVID-19, saisonale Grippe und Hepatitis B, während sich Pflaster gegen HPV, Typhus und Rotavirus in der präklinischen Entwicklung befinden.

Mit mikroskopischen Vorsprüngen versehen, die den Impfstoff in die obersten Hautschichten transportieren, könnten Impfstoff-Microarray-Pflaster viele der logistischen Herausforderungen überwinden, die Impfbemühungen behindern. Während flüssige Impfstoffe eine ständige Kühlung erfordern, um wirksam zu bleiben, sowie geschultes Fachpersonal, um die Spritzen zu injizieren und anschließend sicher zu entsorgen, sind Pflaster thermostabiler, einfacher zu transportieren und können mit minimalem Schulungsaufwand angewendet werden. Einige Hinweise deuten sogar darauf hin, dass sie möglicherweise eine stärkere Immunantwort auslösen als herkömmliche Impfstoffe, möglicherweise bei einer niedrigeren Dosis – was bedeutet, dass die Impfstoffvorräte weiter zunehmen könnten.

„Diese Technologie hat das revolutionäre Potenzial, die Reichweite von Impfstoffen in Gebieten mit geringen Ressourcen und bei Pandemien zu erweitern“, sagte David Hoey, Präsident und CEO von Vaxxas, einem Biotechnologieunternehmen mit Sitz in Brisbane, Australien, das derzeit Pflaster gegen Masern und Röteln (COVID) anbietet -19 und saisonale Influenza in Studien am Menschen.

Mit einem Gewicht zwischen 3,5 und 10 Kilogramm (7,5 und 22 Pfund) und einer Oberfläche von 1,5 bis 2 Quadratmetern ist unsere Haut das schwerste und größte unserer Organe. Es ist auch unsere Hauptschnittstelle zur Außenwelt, daher sind in seinen Schichten viele Immunzellen stationiert, um uns zu schützen.

Darunter sind dendritische Zellen – potente Antigen-präsentierende Zellen, die die Reaktionen der T-Zellen in den Lymphknoten steuern. T-Zellen sind ein Hauptziel von Impfstoffen, da sie sich an Antigene erinnern können, denen sie zuvor begegnet sind. Doch obwohl Menschen schon seit Jahrtausenden Salben und Heiltränke auf die Haut auftragen, begannen Wissenschaftler erst im 20. Jahrhundert damit, Medikamente über die Haut zu verabreichen.

1979 wurde das weltweit erste transdermale Pflaster zur Behandlung von Reisekrankheit auf den Markt gebracht. Es wurde entwickelt, um eine anhaltende Dosis des Arzneimittels Scopolamin über die Haut abzugeben. Andere folgten, aber da die Haut eine so wirksame Barriere darstellt, können nur bestimmte Arten von Molekülen auf diese Weise transportiert werden. Aus diesem Grund begannen Wissenschaftler, nach alternativen Methoden zu suchen.

Prausnitz begann seine Karriere mit der Erforschung des Einsatzes elektrischer Ströme zur vorübergehenden Störung der Hautstruktur, um die Medikamentenabgabe zu unterstützen. Allerdings hatte dies Nebenwirkungen wie Zuckungen und Schmerzen, da es auch die darunter liegenden Nerven stimulierte.

Dabei kam ihm die Idee einer Mikronadel zum ersten Mal in den Sinn: „Die Nadel ist sehr leistungsstark; sie kann ein Medikament oder einen Impfstoff sehr effektiv durchdringen und abgeben, aber sie hat auch Einschränkungen in Bezug auf das Fachwissen, das für die sichere Verwendung erforderlich ist.“ entsorgen und so weiter“, sagte Prausnitz. „Aber die Barriereschicht in der Haut ist dünner als die Dicke eines Haares, daher braucht man nicht unbedingt eine große Nadel, im Prinzip könnte auch eine kleine Nadel reichen.“

Doch die Herstellung von Mikronadeln war nicht einfach. „Ein echtes Problem bestand darin, dass die Menschen in der Welt der Mikrofabrikation nicht wirklich mit der Arzneimittelverabreichung und medizinischen Anwendungen zu tun hatten, während die Leute, die sich mit Arzneimitteln und Arzneimittelverabreichung auskannten, nicht wussten, wie man Mikronadeln herstellt“, sagte Prausnitz.

Als er 1995 an das Georgia Institute of Technology in Atlanta (USA) wechselte, begann er mit Mikrofabrikationsexperten zusammenzuarbeiten, die Techniken aus der Computerchipindustrie nutzten, um Projektionen herzustellen, die klein genug waren, um das Ziel zu erreichen, Impfstoffe in die Haut einzubringen.

Die nächste Herausforderung bestand darin, Wege zu finden, Wirkstoffe in diese Mikronadelpflaster zu integrieren. Während herkömmliche Impfstoffe in der Regel als Flüssigkeiten formuliert und in Glasfläschchen aufbewahrt werden, müssen Impfpflaster entweder mit einer getrockneten Impfstoffformulierung überzogen oder die Inhaltsstoffe in Vorsprünge integriert werden, die sich bei Hautkontakt auflösen.

„Die Formulierung muss nicht nur mit dem Impfstoff kompatibel sein, sie muss auch mit der Mikronadel kompatibel sein. Man braucht etwas, das mechanisch stark ist, was für uns eine neue Einschränkung darstellt“, sagte Prausnitz. „Dies zu erreichen war eine Menge Arbeit und wird sehr stark an jeden Impfstoff angepasst. Jeder benötigt seine eigene Formulierung, um ihn in das Pflaster einzubauen, die richtige Dosis zu erhalten und ihn mindestens so weit zu stabilisieren, dass er im Kühlschrank – und idealerweise auch ohne – stabil bleibt Kühlung."

Dennoch deuten die jüngsten Erfolge darauf hin, dass diese Herausforderungen nicht unüberwindbar sind. Micron Biomedical entstand aus der Technologie, die Prausnitz und seine Kollegen an der Georgia Tech entwickelten. Das in Atlanta (USA) ansässige Unternehmen ist neben Vaxxas eines von zwei Unternehmen, die derzeit Impfpflaster in klinischen Studien testen.

Im Jahr 2017 veröffentlichte Micron eine Studie in The Lancet, in der die Sicherheit, Immunogenität und Akzeptanz der Verabreichung eines saisonalen Grippeimpfstoffs mithilfe eines auflösbaren Mikronadelpflasters im Vergleich zur intramuskulären Injektion untersucht wurde. Es deutete darauf hin, dass die Immunantwort ähnlich war. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren leichte Empfindlichkeit und Rötung oder Juckreiz an der Stelle, an der das Pflaster angebracht wurde. „Ich denke, das hat den Menschen großes Vertrauen gegeben, dass man ein Mikronadelpflaster für den Impfstoff herstellen kann und dass es wirklich funktionieren könnte“, sagte Prausnitz. „Ich hoffe, dass der Masern- und Röteln-Impfstoffversuch das Feld noch weiter voranbringen wird.“

Ziel der im Jahr 2021 gestarteten Studie war es, die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität der Verabreichung des standardmäßigen Masern- und Rötelnimpfstoffs mithilfe der Technologie von Micron im Vergleich zur standardmäßigen subkutanen Injektion bei 45 Erwachsenen, 120 Kleinkindern und 120 Säuglingen zu untersuchen. „Im Allgemeinen äußerten sich Eltern sehr positiv über die Möglichkeit, ihre Kleinkinder ohne Nadel impfen zu können“, sagte Steven Damon, Chief Executive Officer von Micron.

Die Impfung gegen Masern und Röteln ist ein Paradebeispiel für eine Intervention, die von einem auf Impfpflastern basierenden Ansatz erheblich profitieren könnte. Obwohl ein sicherer, erschwinglicher und hochwirksamer Impfstoff verfügbar ist, gab es im Jahr 2018 weltweit mehr als 140.000 Todesfälle durch Masern. „Meistens geht es darum, dass sich die Menschen an Orten befinden, an denen sie keinen Zugang zu Gesundheitsressourcen haben und sich deshalb nicht impfen lassen“, sagte Prausnitz. „Wenn wir einen Impfstoff haben können, der nicht von einer Krankenschwester verabreicht werden muss, und ihn zumindest teilweise aus der Kühlkette herausholen können, sodass wir ihn an Orte bringen können, die möglicherweise nicht über zuverlässige Elektrizität und Kühlung verfügen, dann werden wir …“ sind zuversichtlich, dass der Impfstoff dadurch noch viel mehr Kindern zugänglich gemacht werden kann.“

Auch im Falle einer erneuten Pandemie könnten Impfpflaster sinnvoll sein. Eines der größten Hindernisse bei der schnellen Bereitstellung von COVID-19-Impfstoffen für alle, die sie benötigten, war die Verfügbarkeit ausreichender Impfdosen. Doch mehrere Studien deuten nun darauf hin, dass Impfpflaster vergleichbare Immunreaktionen wie injizierte Impfstoffe auslösen können – nur mit weniger Antigen. Laut einer 2020 in PLoS Medicine veröffentlichten Studie benötigte beispielsweise ein mit der Technologie von Vaxxas verabreichter Grippeimpfstoff nur ein Sechstel der Dosis des injizierten Impfstoffs, um eine ähnliche Reaktion hervorzurufen. Kleinere Dosen könnten bedeuten, dass die begrenzten Impfstoffvorräte weiter ausgeweitet werden könnten. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Einführung von Impfpflastern nicht auf Hilfsmaterialien wie Fläschchen und Spritzen angewiesen wäre, bei denen es während der COVID-19-Pandemie ebenfalls zu Engpässen kam.

Im Februar 2023 startete Vaxxas eine Phase-1-Studie zu einem verwandten Grippeimpfstoff, der mit der gleichen Technologie an 150 Erwachsenen verabreicht wurde. Unabhängig davon hat das Unternehmen kürzlich Daten veröffentlicht, die auf eine gleichwertige Leistung schließen lassen, wenn die Impfpflaster von einem ausgebildeten Fachmann verabreicht oder selbst verabreicht werden.

„Wenn Sie sich selbst verabreichen können, könnten Sie möglicherweise Dienste wie die US-Post nutzen, um jedem Haushalt eine Impfdosis zu liefern“, sagte Hoey. Dies könnte die Einführung von Impfstoffen weiter beschleunigen und den Besuch überfüllter Impfzentren vermeiden, in denen Menschen Gefahr laufen, sich zu infizieren.

Wie während der COVID-19-Pandemie deutlich wurde, stellte die Kühlkette oder sogar die Lagerung in Ultrakühlketten in bestimmten Ländern ein großes Hindernis für die Lieferung von COVID-19-Impfstoffen dar. Der Grippeimpfstoff von Vaxxas blieb stabil, wenn er mindestens 12 Monate lang bei 40 °C (104 °F) gelagert wurde: „Es wäre nie nötig, einen Kühlschrank zu sehen“, sagte Hoey.

Die Stabilisierung von Influenzavirus-Antigenen auf einem Impfpflaster ist eine Sache, aber es wird erwartet, dass mRNA-basierte Impfstoffe eine wichtige Rolle bei der frühzeitigen Reaktion auf künftige Pandemien spielen werden – wie bereits bei COVID-19 –, da sie schneller als herkömmliche Impfstoffe entwickelt und hergestellt werden können Impfungen. Der Nachteil besteht darin, dass sie bei extrem kalten Temperaturen gelagert werden müssen, was ihre Verwendung einschränkt.

Um dieses Hindernis zu überwinden, stellt die Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) Vaxxas bis zu 4,3 Millionen US-Dollar zur Verfügung, um die Entwicklung von Microarray-Pflastern für mRNA-basierte Impfstoffe voranzutreiben.

Laut Hoey ist es ihnen bereits gelungen, die Lipid-Nanopartikel, die die mRNA-Moleküle einkapseln, so zu optimieren, dass sie „viel verträglicher für die thermische Stabilität“ sind. „Ich denke jedoch, dass wir uns wahrscheinlich mehr auf die nächste Generation von Konstrukten freuen – solche, die entweder Derivate von Lipiden sein werden oder sich völlig von Lipiden unterscheiden“, sagte er.

Selbst dann ist es unwahrscheinlich, dass Impfpflaster die spritzenbasierten Impfstoffe zumindest kurzfristig vollständig ersetzen werden. „In die Entwicklung dieser Impfstoffe, den Aufbau der Produktionsanlagen und Vertriebskanäle wurde viel Geld gesteckt und viel Erfahrung mit ihrer Sicherheit und Wirksamkeit gesammelt“, sagt Prausnitz. „Es muss einen ziemlich überzeugenden Grund geben, einen Impfstoff zu nehmen, der bereits erfolgreich eingesetzt wird, und in seine Änderung zu investieren und einige Risiken einzugehen.“

Bei Masern und Röteln wurde dieses Argument weitgehend gewonnen. Der Impfstoff gegen die saisonale Grippe könnte ein weiterer starker Anwärter sein. Im Gegensatz zu den meisten Impfstoffen wird die Impfung in der Regel jährlich verabreicht, was bedeutet, dass sich die Betroffenen immer wieder die Mühe machen müssen, sich die Impfung holen zu lassen. Sie könnten dazu motivierter sein, wenn der Impfstoff schmerzlos wäre und sie ihn selbst verabreichen könnten. Obwohl Injektionen zu den häufigsten medizinischen Eingriffen gehören, ist die Angst vor Nadeln weit verbreitet – und eine aktuelle Studie schätzt, dass etwa 16 % der Erwachsenen aus diesem Grund eine Grippeimpfung meiden.

Hoey ist hinsichtlich der längerfristigen Aussichten für spritzenfreie Impfstoffe optimistischer. „In Ländern mit hohem Einkommen werden meiner Meinung nach in 15 bis 20 Jahren alle Impfstoffe per Pflaster verabreicht“, sagt er. Vorausgesetzt, sie benötigen tatsächlich geringere Dosen an Impfstoffbestandteilen und können effizient hergestellt werden, könnte es für Unternehmen rentabler sein, ihren Impfstoff auf ein Pflaster statt in eine Spritze zu kleben, erklärt er. „Sobald man auf dem Markt ist, hat man auch die Präferenz der Patienten. Aus wissenschaftlicher Sicht ist es intelligenter, aber der treibende Faktor wird am Ende die Wirtschaftlichkeit sein.“

Nur wenige Menschen freuen sich darauf, mit einer Nadel gestochen zu werden oder ein schreiendes Baby zu trösten, das gerade geimpft wurde – obwohl die meisten es trotzdem tun, weil es gesundheitliche Vorteile mit sich bringt. Aber wenn sich Impfpflaster tatsächlich als genauso sicher und wirksam erweisen wie injizierte Impfstoffe, würde dann irgendjemand wirklich um den Tod der Spritze trauern?